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# 肥胖机器学习竞赛：应对代谢性疾病

你能设计出识别驱动肥胖和代谢性疾病的基因的算法吗？

你将使用与 [**Eric and Wendy Schmidt Center at the Broad Institute**](https://www.broadinstitute.org/)、[**Broad Diabetes Initiative**](https://www.broadinstitute.org/diabetes/diabetes-genetics-initiative)、[**Massachusetts General Hospital**](https://www.massgeneral.org/) 以及 [**Beth Israel Deaconess Medical Center**](https://www.bidmc.org/) 合作收集的前沿生物数据。你的算法可能直接指导肥胖领域的生物学发现！

## 快速概览 <a href="#quick-tl-dr" id="quick-tl-dr"></a>

* **目标**：识别能“欺骗”人类细胞燃烧脂肪而非储存脂肪的遗传“开关”。
* **数据科学**：你将获得使用 CRISPR/Cas9 技术敲除（关闭）特定基因的细胞的单细胞 RNA 测序（scRNA-seq）数据。
* **挑战**：构建一个模型，预测当一个新的、未见过的基因被关闭时，细胞的行为和发育如何变化。

## 介绍 <a href="#introduction" id="introduction"></a>

### 生物学：储存能量 vs. 燃烧能量 <a href="#the-biology-storing-energy-vs.-burning-energy" id="the-biology-storing-energy-vs.-burning-energy"></a>

并非所有体脂都是相同的。我们的身体主要依赖两种脂肪细胞（adipocytes）来管理能量：

* **白色脂肪**：“储存”细胞。它们储存食物中的多余能量。当储存过多时，会导致肥胖和代谢性疾病，如2型糖尿病。
* **棕色脂肪**：“炉子”细胞。与其储存能量，它们燃烧糖和脂肪来产生热量（产热作用）。

目前大多数肥胖药物通过减少食欲发挥作用。然而，科学家正在探索另一种方法：如果我们能说服身体产生更多棕色脂肪，或触发白色脂肪开始燃烧能量呢？

### 实验：翻转遗传开关 <a href="#the-experiment-flipping-genetic-switches" id="the-experiment-flipping-genetic-switches"></a>

为了找到控制这些过程的生物“开关”，研究人员正在进行大规模实验。他们提取人类脂肪细胞前体，并使用 CRISPR/Cas9 技术逐个关闭特定基因。然后观察：

* 细胞是否仍然会变成脂肪细胞？
* 它是否表现得像白色脂肪细胞（储存）还是棕色脂肪细胞（燃烧）？
* 细胞的内部机制（基因表达）发生了哪些

### 为什么无法物理测试人类基因组中的每一个基因？ <a href="#why-cannot-we-physically-test-every-single-gene-in-the-human-genome" id="why-cannot-we-physically-test-every-single-gene-in-the-human-genome"></a>

人类基因组中有 20,000 个基因！逐一测试会耗费太多时间和金钱。我们需要机器学习来填补空白。通过在现有实验数据上训练，你的模型可以预测尚未测试的基因被关闭后的生物学结果。

### 为什么这很重要？ <a href="#why-this-matters" id="why-this-matters"></a>

肥胖影响全球 8.9 亿多人，是心血管疾病和癌症的主要驱动因素。虽然减肥药物存在，但并非对所有人有效，且常伴有副作用。

为了开发更好的疗法，我们需要破解代谢的基本“密码”：

* 哪些基因指导脂肪细胞如何发育？
* 哪些基因帮助将白色脂肪细胞转化为棕色/产热脂肪细胞？
* 哪些基因改变细胞储存或燃烧脂肪的方式？

如果你的模型能成功模拟基因扰动如何影响脂肪细胞，研究人员就能纯计算地筛选数千个潜在药物靶点，从而大幅加速发现能恢复代谢平衡和对抗疾病的药物。

### 竞赛挑战 <a href="#the-challenge" id="the-challenge"></a>

在此竞赛中，你将使用单细胞 RNA 测序数据，这些数据显示每个单细胞中每个基因的表达量。科学家们已在脂肪细胞前体中“敲除”（删除）不同基因，并测量了细胞的变化。

你的任务是构建一个模型，预测当科学家关闭测试集中出现的新基因时会发生什么。你需要预测这些未见过的基因敲除的两个具体结果：

### 1. “内部状态”（基因表达谱） <a href="#id-1.-the-internal-state-gene-expression-profiles" id="id-1.-the-internal-state-gene-expression-profiles"></a>

你必须预测目标基因被敲除后单细胞的基因表达谱。这是一个高维向量，代表细胞内数千个基因的活性水平。

### 2. “细胞身份”（细胞类型分化） <a href="#id-2.-the-cell-identity-cell-type-differentiation" id="id-2.-the-cell-identity-cell-type-differentiation"></a>

通常，这些前体细胞会分化为特定类型的脂肪细胞。你必须估计敲除基因后产生的**四种细胞状态的比例**：

* **前脂肪细胞**：尚未分化的早期细胞。
* **脂肪细胞**：成熟的脂肪细胞（标准的白色脂肪）。
* **脂质生成细胞**：专门产生脂肪的细胞。
* **其他**：走向不同发育路径的细胞。

{% hint style="success" %}
[**查看完整规范以获取详细信息。**](https://docs.crunchdao.com/competitions/competitions/broad-obesity/full-specifications)
{% endhint %}

### 速成课程 <a href="#crash-course" id="crash-course"></a>

与去年类似，Eric and Wendy Schmidt Center 团队准备了一个80分钟的讲座系列，涵盖本次挑战所需的生物学概述。

{% embed url="<https://videos.crunchdao.com/broad-obesity-1/?crunchdao:height=550&crunchdao:showInIframe=true&crunchdao:width=100pct>" %}

## 阶段 <a href="#phases" id="phases"></a>

本次挑战分为三个 Crunch 阶段。

### Crunch 1 — 预测保留的单基因扰动效应 <a href="#crunch-1-predicting-the-effect-of-held-out-single-gene-perturbations" id="crunch-1-predicting-the-effect-of-held-out-single-gene-perturbations"></a>

时间：12月8日至5月1日 参与者将构建模型，预测单细胞对未见过的单基因扰动的转录组学响应。

### Crunch 2 — 预测保留的双基因扰动效应 <a href="#crunch-2-predicting-the-effect-of-held-out-double-gene-perturbations" id="crunch-2-predicting-the-effect-of-held-out-double-gene-perturbations"></a>

时间：2月28日至5月1日 参与者将构建模型，预测单细胞对未见过的双基因扰动的转录组学响应。该阶段与 Crunch 1 非常相似，强烈建议同时参与两个阶段！

{% hint style="success" %}
**此阶段的更多详情将很快公布！**
{% endhint %}

### Crunch 3 — 识别驱动白色和棕色脂肪细胞分化的组合扰动 <a href="#crunch-3-identifying-combinatorial-perturbations-to-drive-white-and-brown-adipocyte-differentiation" id="crunch-3-identifying-combinatorial-perturbations-to-drive-white-and-brown-adipocyte-differentiation"></a>

参与者将预测组合扰动，以驱动脂肪细胞分化，Eric and Wendy Schmidt Center 将在实验室直接测试这些扰动！

{% hint style="success" %}
此阶段的更多详情将尽快公布！
{% endhint %}

## 时间线 <a href="#timeline" id="timeline"></a>

* **2025年12月**
  * Crunch 1 开始
* **2026年2月**
  * Crunch 1 结束
  * Crunch 2 开始
* **2026年3月**
  * Crunch 2 结束
  * Crunch 3 开始
* **2026年4月**
  * Crunch 3 结束

## 评估标准 <a href="#evaluation-criteria" id="evaluation-criteria"></a>

每个 Crunch 阶段，参与者必须以 **h5ad 格式**提交预测结果，并附上每种扰动的**细胞状态比例矩阵**。

**评估指标**：

* **Pearson Delta**（Crunch 1 & 2）
* **最大平均差异（MMD）**（Crunch 1 & 2）
* **L1-距离 （L1 Distance）**（Crunch 1 & 2）

**为了避免过拟合**，Crunch 将**每周仅更新一次公开排行榜**。

## 奖项 <a href="#prizes" id="prizes"></a>

Crunch 1 和 Crunch 2 将使用**多个指标**对参与者进行排名。**最终奖金**为你或你的团队在各指标中排名所获得奖金的总和。

**所有奖金均以** [**USDC**](https://usdc.com/)**（一种与美元等值的加密货币）发放。**

### Crunch 1 <a href="#crunch-1" id="crunch-1"></a>

| 获胜者排名   | Pearson Delta | MMD   | L1 Distance |
| ------- | ------------- | ----- | ----------- |
| **第一名** | 1,400         | 1,400 | 1,400       |
| **第二名** | 800           | 800   | 800         |
| **第三名** | 480           | 480   | 480         |
| **第四名** | 320           | 320   | 320         |
| **第五名** | 240           | 240   | 240         |
| **第六名** | 200           | 200   | 200         |
| **第七名** | 200           | 200   | 200         |
| **第八名** | 160           | 160   | 160         |
| **第九名** | 120           | 120   | 120         |
| **第十名** | 80            | 80    | 80          |
| **总计**  | 4,000         | 4,000 | 4,000       |

### Crunch 2 <a href="#crunch-2" id="crunch-2"></a>

| 获胜者排名   | Pearson Delta | MMD   | L1 Distance |
| ------- | ------------- | ----- | ----------- |
| **第一名** | 1,400         | 1,400 | 1,400       |
| **第二名** | 800           | 800   | 800         |
| **第三名** | 480           | 480   | 480         |
| **第四名** | 320           | 320   | 320         |
| **第五名** | 240           | 240   | 240         |
| **第六名** | 200           | 200   | 200         |
| **第七名** | 200           | 200   | 200         |
| **第八名** | 160           | 160   | 160         |
| **第九名** | 120           | 120   | 120         |
| **第十名** | 80            | 80    | 80          |
| **总计**  | 4,000         | 4,000 | 4,000       |

### Crunch 3 <a href="#crunch-3" id="crunch-3"></a>

| 获胜者排名      |        |
| ---------- | ------ |
| 1st place  | 7,000  |
| 2nd place  | 6,500  |
| 3rd place  | 5,000  |
| 4th place  | 3,000  |
| 5th place  | 1,000  |
| 6th place  | 900    |
| 7th place  | 800    |
| 8th place  | 700    |
| 9th place  | 600    |
| 10th place | 500    |
| Total      | 26,000 |

## 外部资源 <a href="#external-resources" id="external-resources"></a>

鼓励参与者使用公开可用的外部资源，包括基因扰动数据集和预训练模型，但必须正确注明出处。

## 参考文献 <a href="#references" id="references"></a>

以下是一些参考资料，旨在提供相关领域的背景知识及研究人员正在应用的方法。这不是一份完整的列表，许多重要的研究未在此列出。

<details>

<summary>单细胞转录组脂肪细胞数据集</summary>

* [Dissecting the impact of transcription factor dose on cell reprogramming heterogeneity using scTF-seq](https://www.nature.com/articles/s41588-025-02343-7)
* [A single-cell atlas of human and mouse white adipose tissue](https://www.nature.com/articles/s41586-022-04518-2)
* [Human subcutaneous and visceral adipocyte atlases uncover classical and nonclassical adipocytes and depot-specific patterns](https://www.nature.com/articles/s41588-024-02048-3)
* [Adipose tissue retains an epigenetic memory of obesity after weight loss.](https://www.nature.com/articles/s41586-024-08165-7)
* [Unveiling adipose populations linked to metabolic health in obesity](https://www.cell.com/cell-metabolism/fulltext/S1550-4131\(24\)00452-2?_returnURL=https%3A%2F%2Flinkinghub.elsevier.com%2Fretrieve%2Fpii%2FS1550413124004522%3Fshowall%3Dtrue)
* [Spatial mapping reveals human adipocyte subpopulations with distinct sensitivities to insulin](https://www.cell.com/cell-metabolism/fulltext/S1550-4131\(21\)00363-6?_returnURL=https%3A%2F%2Flinkinghub.elsevier.com%2Fretrieve%2Fpii%2FS1550413121003636%3Fshowall%3Dtrue)
* [snRNA-seq reveals a subpopulation of adipocytes that regulates thermogenesis](https://www.nature.com/articles/s41586-020-2856-x)
* [Wnt signaling preserves progenitor cell multipotency during adipose tissue development](https://www.nature.com/articles/s42255-023-00813-y)
* [Adipogenic and SWAT cells separate from a common progenitor in human brown and white adipose depots](https://www.nature.com/articles/s42255-023-00820-z)
* [Single-Nucleus Analysis of Human White Adipose Tissue Reveals Adipocyte Subsets with Distinct Metabolic Profiles](https://www.biorxiv.org/content/10.1101/2025.09.14.673351v1)
* [Mapping the transcriptional landscape of human white and brown adipogenesis using single-nuclei RNA-seq](https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S2212877823000807?via%3Dihub)

</details>

<details>

<summary>CRISPR/Cas9 基因扰动筛选</summary>

* [Mapping information-rich genotype-phenotype landscapes with genome-scale Perturb-seq](https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0092867422005979?via%3Dihub)
* [Exploring genetic interaction manifolds constructed from rich single-cell phenotypes](https://www.science.org/doi/10.1126/science.aax4438)
* [X-Atlas/Orion: Genome-wide Perturb-seq Datasets via a Scalable Fix-Cryopreserve Platform for Training Dose-Dependent Biological Foundation Models](https://www.biorxiv.org/content/10.1101/2025.06.11.659105v1.full.pdf)

</details>

<details>

<summary>扰动建模与因果关系分析</summary>

* [Machine learning for perturbational single-cell omics](https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S2405471221002027)
* [Elements of Causal Inference: Foundations and Learning Algorithms](https://library.oapen.org/handle/20.500.12657/26040)
* [Causal Structure and Representation Learning with Biomedical Applications](https://arxiv.org/abs/2511.04790)
* [scPerturb: Information Resource for Harmonized Single-Cell Perturbation Data](https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/38279009/)
* [GeneDisco: A Benchmark for Experimental Design in Drug Discovery](https://arxiv.org/abs/2110.11875)
* [Systema: a framework for evaluating genetic perturbation response prediction beyond systematic variation](https://www.nature.com/articles/s41587-025-02777-8)
* [Deep-learning-based gene perturbation effect prediction does not yet outperform simple linear baselines](https://www.nature.com/articles/s41592-025-02772-6)
* [MORPH Predicts the Single-Cell Outcome of Genetic Perturbations Across Conditions and Data Modalities](https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC12236822/)
* [Learning Genetic Perturbation Effects with Variational Causal Inference](https://www.biorxiv.org/content/10.1101/2025.06.05.657988.abstract?__cf_chl_tk=OYKEAztwqhTV5wR88BPPWiPAPeKXBcS5JGYnXetMlkI-1764097427-1.0.1.1-vxNBhPFfL036W6lSNAyhsc2qWS4ZOJGP.EQamGrNcco)
* [Squidiff: predicting cellular development and responses to perturbations using a diffusion model](https://www.nature.com/articles/s41592-025-02877-y)
* [Predicting cellular responses to perturbation across diverse contexts with State](https://www.biorxiv.org/content/10.1101/2025.06.26.661135v2)
* [TxPert: Leveraging Biochemical Relationships for Out-of-Distribution Transcriptomic Perturbation Prediction](https://arxiv.org/abs/2505.14919)
* [GEARS: Predicting transcriptional outcomes of novel multi-gene perturbations](https://www.nature.com/articles/s41587-023-01905-6)
* [Learning Causal Representations of Single Cells via Sparse Mechanism Shift Modeling](https://arxiv.org/abs/2211.03553)
* [Predicting cellular responses to complex perturbations in high-throughput screens](https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/37154091/)
* [PerturbNet predicts single-cell responses to unseen chemical and genetic perturbations](https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/40640612/)
* [Predicting Cellular Responses to Novel Drug Perturbations at a Single-Cell Resolution](https://arxiv.org/abs/2204.13545)
* [Active Learning for Optimal Intervention Design in Causal Models](https://www.nature.com/articles/s42256-023-00719-0)
* [Control of cell state transitions](https://www.nature.com/articles/s41586-022-05194-y)

</details>

{% hint style="info" %}
阅读这些文章不是完成挑战的必要条件，但我们相信它们可以成为有用的参考资源。
{% endhint %}